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연구 배경
특정 드라이버 종양유전자를 대상으로 하는 표적 요법은 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 결과를 개선했습니다. NSCLC의 가장 흔한 조직학적 아형인 폐 선암종의 약 5%는 ALK 키나제의 구성적 활성을 유도하는 역형성 림프종 키나제( ALK ) 유전자의 재배열을 가집니다. 크리조티닙은 진행성 NSCLC에서 효과를 입증한 최초의 티로신 키나제 억제제(TKI)였습니다. 이후 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 엔사르티닙, 로라티닙을 포함한 차세대 ALK TKI가 개발되었으며 무작위 대조 시험(RCT)에서 크리조티닙 또는 화학요법과 비교되었습니다. 이러한 ALK 표적 치료법은 현재 임상에서 사용되고 있으며 여러 임상 종양학 가이드라인에서 승인되었습니다.
연구 목적
진행성 ALK 재배열 NSCLC를 치료하기 위해 단독요법으로 제공된 ALK 억제제의 안전성 및 효능을 평가하기 위함입니다.
검색전략
Cochrane Lung Cancer Group Specialized Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE 및 Embase에서 전자 검색을 수행했습니다. 또한 ASCO(American Society for Clinical Oncology), ESMO(European Society of Medical Oncology), IASLC(International Association for Study of Lung Cancer) World Conference on Lung Cancer의 회의록과 수집된 기사의 참고문헌 목록을 검색했습니다. 모든 검색은 2007년부터 2021년 1월 7일까지 수행되었습니다.
선택 기준
불치의 국소 진행성 또는 병리학적으로 확인된 ALK 재배열 NSCLC가 있는 개인에서 ALK 억제제를 세포독성 화학요법 또는 다른 ALK 억제제와 비교하는 RCT를 포함했습니다.
데이터 수집과 분석
2명의 리뷰 작성자가 독립적으로 적격성에 대한 연구를 평가하고 연구 특성 및 결과 데이터를 추출했으며 포함된 각 연구에 대해 Cochrane 비뚤림 위험 도구를 사용하여 비뚤림 위험을 평가했습니다. GRADE를 사용하여 근거의 확실성을 평가했습니다. 1차 결과는 무진행 생존(PFS) 및 부작용(AE)이었습니다. 이차 결과는 전체 생존(OS), 1년 OS, RECIST(고형 종양 반응 평가 기준) 기준에 따른 전체 반응률(ORR) 및 건강 관련 삶의 질(HRQoL)이었습니다. 고정 효과 모델을 사용하여 적절한 경우 모든 결과에 대해 메타 분석을 수행했습니다. 무진행생존(PFS), 전체생존(OS)에 대한 위험비(HR) 및 삶의 결과(악화까지의 시간)의 복합 HRQoL과 AE, ORR 및 1년 전체생존(OS)에 대한 위험비(RR)를 보고했습니다. 95% 신뢰 구간(95% CI)을 제시하고 I² 통계를 사용하여 이질성을 조사했습니다. 'ALK 억제제 대 화학 요법' 및 '차세대 ALK 억제제 대 crizotinib'을 ALK 억제제의 유형, 치료 계열 및 기준선 중추 신경계 침범에 따른 하위 그룹 분석과 비교 계획했습니다.
주요 결과
11건의 연구(참가자 2,874명)가 포함 기준을 충족했습니다. 6건의 연구는 ALK 억제제(crizotinib, ceritinib, alectinib)를 화학요법과 비교했으며 5건의 연구는 차세대 ALK 억제제(alectinib, brigatinib, lorlatinib)를 crizotinib과 비교했습니다. 대부분의 결과에 대한 증거를 중간에서 높은 확실도로 평가했습니다. 대부분의 연구는 선택, 탈락 및 보고 편향에 대한 위험이 낮았습니다. 그러나 어떤 RCT도 맹검되지 않았으므로 주관적인 측정에 의존하는 결과에 대한 높은 성능 및 탐지 비뚤림의 위험이 있습니다.
ALK 억제제와 화학 요법의 비교
ALK 억제제 치료는 화학요법에 비해 무진행생존(PFS)의 큰 증가를 가져왔습니다(HR 0.45, 95% CI 0.40~0.52, 6건의 RCT, 1,611명의 참가자, 높은 확실성 증거). 이것은 치료 계열에 관계없이 발견되었습니다.
ALK 억제제는 화학요법과 비교할 때 전체 AE 비율에 차이가 없을 수 있습니다(RR 1.01, 95% CI 1.00~1.03, 5건의 RCT, 1404명의 참가자, 낮은 확실성 증거).
ALK 억제제는 연구 후 상당한 수의 참가자가 화학 요법에서 건너뛰어 ALK 억제제를 투여받은 대부분의 연구에도 불구하고 OS를 약간 개선했습니다(HR 0.84, 95% CI 0.72~0.97, 6건의 RCT, 1,611명의 참가자, 높은 확실성 증거).
ALK 억제제는 화학 요법에 비해 측정 가능한 기준선 뇌 전이(RR 4.88, 95% CI 2.18~10.95), 13명의 RCT를 포함하여 ORR(RR 2.43, 95% CI 2.16~2.75, 6건의 RCT, 1611명의 참가자, 중간 확실성 증거)을 증가시킬 가능성이 있습니다. ALK 억제제는 화학요법과 비교할 때 HRQoL 측정, 악화까지의 시간(HR 0.52, 95% CI 0.44~0.60, 5건의 RCT, 1504명의 참가자, 높은 확실성 증거)을 크게 증가시킵니다.
차세대 ALK 억제제 대 크리조티닙
차세대 ALK 억제제는 특히 기저선 뇌 전이가 있는 참가자에서 PFS를 크게 증가시켰습니다(HR 0.39, 95% CI 0.33~0.46, 5건의 RCT, 참가자 1,263명, 높은 확실성 증거).
차세대 ALK 억제제는 크리조티닙과 비교할 때 전체 AE(RR 1.00, 95% CI 0.98~1.01, 5건의 RCT, 1263명의 참가자, 중간 정도의 확실성 증거)에 차이가 없을 가능성이 높습니다.
차세대 ALK 억제제는 OS(HR 0.71, 95% CI 0.56~0.90, 5건의 RCT, 1263명의 참가자, 중간 정도의 확실성 증거)를 증가시키고 ORR을 약간 증가(RR 1.18, 95% CI 1.10~1.25, 5건의 RCT, 122건)할 가능성이 있습니다. , 중등도의 확실성 증거) 크리조티닙과 비교할 때 측정 가능한 뇌 전이(RR 2.45, 95% CI 1.7~3.54, 4건의 RCT, 138명의 참가자)에서의 반응을 포함합니다.
ALK 억제제를 비교하는 연구는 1차 치료 환경에서 독점적으로 또는 부분적으로 수행되었습니다.
저자들의 결론
알렉티닙, 브리가티닙 및 로라티닙을 포함한 차세대 ALK 억제제는 진행성 ALK 재배열 NSCLC 환자에게 선호되는 첫 번째 전신 치료제입니다. 1차 엔사르티닙에 대한 조사를 포함한 추가 시험이 진행 중입니다. 차세대 억제제는 아직 서로 비교된 바가 없으며, 어떤 것을 먼저 사용해야 하고 어떤 후속 치료 순서가 최적인지는 밝혀지지 않았습니다.
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